Seguimos persiguiendo fantasmas: Una nueva metodología genética que no va a encontrar la “heredabilidad faltante”.


La búsqueda de la heredabilidad faltante. ¡Al menos la búsqueda es real!

La búsqueda de la heredabilidad faltante. ¡Al menos la búsqueda es real!

Una de las esperanzas y de las promesas del Proyecto de Secuenciación del Genoma Humano fue que iba a revolucionar la comprensión, el diagnóstico y el tratamiento de la mayoría de los trastornos humanos. Lo haría por el descubrimiento de las supuestas “bases genéticas” de la conducta humana. Con algunas excepciones, sin embargo, la búsqueda de las variantes genéticas frecuentes (“polimorfismos”) asociadas con las enfermedades comunes ha dado pocos frutos. Y cuando se han encontrado este tipo de asociaciones los polimorfismos parecen tener poco valor predictivo y no sirven de mucho en el avance de nuestra comprensión sobre las causas de la enfermedad. En un estudio del 2012, por ejemplo, los investigadores encontraron que la incorporación de la información genética no mejoró la capacidad de los médicos para predecir el riesgo de enfermedad de cáncer de mama, de diabetes tipo 2 y de artritis reumatoide [ 1 ].

Y hasta la fecha, ni un solo polimorfismo se ha asociado de manera fiable con ningún trastorno psiquiátrico o algún aspecto del comportamiento humano dentro del rango de “normal” (como por ejemplo, las diferencias en la “inteligencia”).

Para algunos investigadores esta situación ha dado lugar a un dilema conocido como el “problema de la falta de heredabilidad”. Si los rasgos como la inteligencia tienen un 50% heredable, dice la teoría, ¿por qué no se han identificado genes asociados con la inteligencia? Una posible solución al problema de la falta heredabilidad es que las estimaciones de heredabilidad están equivocadas. Otra propuesta es que cientos o incluso miles de genes están involucrados, cada gen con tan pequeño efecto que no puede ser identificado por el  estudio de asociación del genoma completo  (GWAS). Estos problemas han estimulado el desarrollo de una nueva metodología para la identificación de variantes genéticas en las poblaciones humanas llamada análisis de rasgo del genoma complejo (GCTA ) .

Entrando en el análisis de rasgo del genoma complejo ( GCTA )

Los primeros resultados de un estudio GCTA fueron publicados en el 2010 [ 2 ] . Desde entonces, su uso se ha expandido rápidamente mostrando resultados de estudios GCTA para todo, desde la obesidad y la inteligencia hasta el autismo, aparecen regularmente en revistas científicas de prestigio [ 3-17 ]. Al igual que un típico GWAS, el GCTA implica escanear cientos de miles de polimorfismos de miles de personas (específicamente, una forma común de variante genética conocida como un polimorfismo de un solo nucleótido [ SNP ] ). Pero en lugar de tratar de identificar los polimorfismos individuales más comunes entre las personas que comparten una característica determinada , el objetivo es determinar si esta similitud de rasgo puede estar asociada con un gran número de polimorfismos (no identificados). En otras palabras, se genera una estimación sobre a cuánto de la variabilidad genética (es decir, la heredabilidad ) de un rasgo puede ser explicada por compartir los SNPs. Estas estimaciones de heredabilidad se denominan “SNP- based” y difieren de las estimaciones de heredabilidad estándar en que se basan en hipótesis de relación genética, tales como los estudios de gemelos o de familia.

Por ejemplo, la muy usada metodología de estudio de gemelos se basa en la suposición de que los gemelos monocigóticos ( MZ ) comparten el 100% de sus genes heredados, en comparación con los gemelos “fraternales” o dicigóticos ( DZ ) que comparten, en promedio, el 50% de sus genes heredados. Si los gemelos MZ muestran una mayor concordancia para un rasgo de interés que los gemelos dicigóticos, esta se atribuye a una mayor concordancia genética, con una presunta relación del 1 al 5 que sirve como base de la estimación de heredabilidad. Por el contrario, el GCTA no se basa en la relación genética. De hecho, es fundamental para el GCTA que lo que se estudia no esté relacionado .

La metodología del estudio de gemelos ha sido largamente criticada por basarse en una serie de suposiciones erróneas, en particular la presunción de que los entornos (pre y postnatal) de los gemelos MZ no son más parecidos que los de los gemelos DZ. Siendo los ambientes de los gemelos MZ más parecidos a los de los gemelos DZ (como numerosos estudios han indicado), los rasgos parecidos que se atribuyen a la mayor similitud genética de los gemelos MZ podrían de hecho ser debidos a una mayor similitud ambiental, inflando considerablemente las estimaciones de heredabilidad. Hasta ahora, los estudios GCTA parecen tener críticas probadas en la metodología del estudio de gemelos, produciendo estimaciones de heredabilidad significativamente más bajas (por ejemplo, una estimación de la conducta “cruel – no emocional”, basada en la metodología de estudio de gemelos arroja una estimación de heredabilidad del 64%, en comparación a un GCTA que arrojó una estimación de la heredabilidad del 7% [ 9 ] ). Ahora se puede ver a los defensores de la precisión de los estudios individuales especulando, a la luz de los resultados del GCTA , que “las estimaciones de heredabilidad … de los estudios de gemelos y de la familia están sesgados al alza, por ejemplo, por no tener en cuenta adecuadamente los … factores ambientales (en común)” [ 7 ] . Los estudios GCTA, sin embargo, al igual que sus predecesores los estudios individuales, sufren de problemas metodológicos graves que ponen en duda la legitimidad de sus resultados. Es probable que también generen falsas asociaciones y estimaciones erróneas sobre las contribuciones genéticas en la variación en los rasgos .

Los estudios GCTA son altamente vulnerables a la confusión por la estratificación de la población

Los estudios genéticos (hechos por cualquier método) que hasta ahora han pretendido identificar las SNPs asociadas con uno u otro rasgo, las más de las veces han dado falsos positivos [ 18-20 ] . Una causa principal de ello ha sido el fracaso de los investigadores por no tener debidamente en cuenta la estratificación de la población. La estratificación de la población se refiere al hecho de que las frecuencias de polimorfismos pueden diferir en distintas poblaciones y subpoblaciones (étnica o geográfica) debido a  patrones ancestrales únicos de migración, a las prácticas de apareamiento, y a las expansiones y contracciones reproductivas. Casi todas las poblaciones outbred (es decir, no familiares) presentan una estratificación de la población, incluyendo las poblaciones consideradas como relativamente homogéneas (por ejemplo, entre los islandeses ). Un ejemplo bien conocido de una falsa asociación entre un polimorfismo y un rasgo fue el vínculo entre el gen receptor de dopamina DRD2 y el alcoholismo. Los estudios iniciales sugirieron una fuerte asociación, pero las investigaciones posteriores no encontraron nada cuando se impusieron controles más efectivos para la estratificación de la población. En retrospectiva, está claro por qué este resultado inicial era vulnerable a factores de confusión debido a la estratificación de la población : los alelos DRD2 varían mucho según la ascendencia étnica, y las diferencias étnicas en las tasas de alcoholismo son pronunciadas.

Hay que recordar que se supone que los estudios GCTA involucran a personas ajenas. Desde el punto de vista de la genética de poblaciones, sin embargo, la relación no es simplemente una cuestión de ser primo segundo de alguien. Mientras que los diseñadores del método GCTA son conscientes del problema que plantea la estratificación de la población y tratan de corregirlo, cada vez hay más evidencia de que las técnicas que se han empleado son totalmente insuficientes y que el GCTA en sí es particularmente vulnerable a los factores de confusión debido a la estratificación de la población [ 21-23 ].

Considerese un reciente estudio GCTA de Plomin et al., quienes informaron de una heredabilidad SNP-based estimada en un 35 % para “la capacidad general cognitiva” entre ingleses de 12 años de edad (en comparación con una heredabilidad gemela estimada en 46% ) [ 8 ]. De acuerdo con el Wellcome Trustmapa genético de Gran Bretaña“, existen patrones llamativos de la agrupación genética (es decir, estratificación de la población) en las diferentes regiones geográficas del Reino Unido, incluidos los distintos agrupamientos genéticos compuestos por los residentes del Sur, Sur- Este y las Midlands de Inglaterra, Cumbria, Northumberland y las fronteras escocesas, Lancashire y Yorkshire, Cornualles, Devon, Gales del Sur, la frontera con Gales, Anglesey, en el norte de Gales, Escocia e Irlanda y las Islas Orkney [ 8 ]. Consideremos ahora el título de un estudio de la University and College Union: “Ubicación, ubicación, ubicación – la ampliación de la brecha educativa en Gran Bretaña y la forma en la que vives determina tus posibilidades “ [ 9 ] . Este estado de cosas (no del todo único en el Reino Unido ), junto con la amplia estratificación geográfica de la población, da como resultado un terreno fértil para las espurias estimaciones de heredabilidad.

Otros problemas del GCTA

Aunque me he centrado en la estratificación de la población , hay por lo menos otras dos cosas más a tener en cuenta sobre los estudios GCTA . En primer lugar, el GCTA asume la “varianza genética aditiva”, es decir, que cada polimorfismo contribuye con una cantidad pequeña de heredabilidad y que los “efectos” de todos los polimorfismos, se pueden simplemente añadir. Esto ignora la generalizada evidencia de que los genes influyen en los efectos de otros genes en formas no aditivas altamente complejas (interacciones “G x G”), y que el entorno influye en la manera en que los genes se transcriben de formas igualmente complejas (interacciones “G x E”). En segundo lugar, todas las estimaciones GCTA se derivan de mirar sólo a los SNPs, pero los SNPs son sólo una forma de polimorfismo genético. Hay muchos otros tipos de variaciones genéticas prevalentes, tales como las variaciones en el número de copias, las copias múltiples de segmentos de genes, genes e incluso cromosomas enteros. No hay ninguna razón científica racional para suponer que los SNPs son la única, relevante, o incluso “más importante” variación genética (a no ser por el hecho de que los datos del SNP son más fáciles de obtener).

El modelo simplista de la varianza genética aditiva en la que se basa el GCTA (y lo que no asume ninguna epistasis (*) y ninguna interacción gen x ambiente) ha perdido el contacto con la comprensión actual de la naturaleza compleja y multifactorial de la mayoría de las características humanas que tienen un componente genético. Considérese la posibilidad de la diabetes tipo I (DT1). Menos del 10 % de los individuos que poseen variantes de genes asociados a la DT1 progresan a la enfermedad clínica; < 40 % de los gemelos MZ son concordantes para la DT1; hay una diferfencia de más de 10 veces en la incidencia de la enfermedad entre los caucásicos que viven en Europa; se ha producido un incremento de varias veces en la incidencia en los últimos 50 años, y los estudios de migración indican que la incidencia de la enfermedad ha aumentado en los grupos de población que han pasado de una región de baja incidencia a una de alta incidencia. Lo que esto indica es que no es la presencia de cientos o miles de polimorfismos ocultos, sino una interacción compleja entre los genes, la programación durante el desarrollo del sistema inmune y un desencadenante ambiental “diabetogénico “:

La identificación de los factores exógenos desencadenantes y los conductos en la destrucción de las células β [que da lugar a la enfermedad clínica ] ofrece un medio potencial para la intervención en la prevención de la DT1. Por lo tanto es importante realizar estudios sobre el papel de los factores ambientales en la patogénesis de esta enfermedad. Es probable que la modificación del medio ambiente ofrezca una estrategia más eficaz para la prevención de la DT1, porque este enfoque puede dirigirse a toda la población o al menos a la proporción de la población que tiene un aumento de susceptibilidad genética a la enfermedad y, de esta manera, la prevención tanto esporádica como familiar de la DT1 tendría éxito [ 24 , p . 13 ].

O considérese los efectos del estrés en el desarrollo del cerebro y el comportamiento. Los monos generados a partir de las madres estresadas muestran una significativa reducción en la neurogénesis hipocampal y una reducción significativa del volumen del hipocampo con sus correspondientes efectos cognitivos y de comportamiento. Del mismo modo en los seres humanos, el estrés prenatal se ha asociado a una amplia gama de resultados adversos en el desarrollo cognitivo y en el comportamiento [ 25 ].

Lo que estos ejemplos muestran es que si queremos entender los rasgos humanos que tienen un componente genético, deberíamos alejarnos de un enfoque excesivo y exclusivo de los polimorfismos genéticos y adoptar un enfoque más holístico, en el que la enfermedad y la salud son consideradas como atributos plásticos de organismos adaptativos funcionando en entornos particulares.

Los defensores del GCTA, sin embargo, nos dicen que con el fin de encontrar una multitud de polimorfismos de pequeño efecto subyacente de heredabilidad calculan que debemos realizar estudios cada vez más grandes que involucren a cientos de miles de personas. Estos polimorfismos de efecto pequeño, sin embargo, son como fantasmas y su búsqueda es el último suspiro de un paradigma fallido. ¿Realmente queremos malgastar nuestro tiempo y recursos persiguiendo fantasmas?

* En genética la epistasis es un fenómeno en el que la expresión de un gen depende de la presencia de uno o más ‘genes modificadores – n. del t.-.

Referencias

1. Aschard, H., et al., Inclusion of gene-gene and gene-environment interactions unlikely to dramatically improve risk prediction for complex diseases. Am J Hum Genet, 2012. 90(6): p. 962-72.
2. Yang, J., et al., Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nat Genet, 2010. 42(7): p. 565-9.
3. Yang, L., et al., Polygenic transmission and complex neuro developmental network for attention deficit hyperactivity disorder: genome-wide association study of both common and rare variants. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2013. 162B(5): p. 419-30.
4. Rietveld, C.A., et al., Molecular genetics and subjective well-being. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(24): p. 9692-7.
5. Llewellyn, C.H., et al., Finding the missing heritability in pediatric obesity: the contribution of genome-wide complex trait analysis. Int J Obes (Lond), 2013.
6. Keller, M.F., et al., Using genome-wide complex trait analysis to quantify ‘missing heritability’ in Parkinson’s disease. Hum Mol Genet, 2012. 21(22): p. 4996-5009.
7. Vinkhuyzen, A.A., et al., Common SNPs explain some of the variation in the personality dimensions of neuroticism and extraversion. Transl Psychiatry, 2012. 2: p. e102.
8. Plomin, R., et al., Common DNA markers can account for more than half of the genetic influence on cognitive abilities. Psychol Sci, 2013. 24(4): p. 562-8.
9. Viding, E., et al., Genetics of callous-unemotional behavior in children. PLoS One, 2013. 8(7): p. e65789.
10. Vrieze, S.I., et al., Three mutually informative ways to understand the genetic relationships among behavioral disinhibition, alcohol use, drug use, nicotine use/dependence, and their co-occurrence: twin biometry, GCTA, and genome-wide scoring. Behav Genet, 2013. 43(2): p. 97-107.
11. Power, R.A., et al., Estimating the heritability of reporting stressful life events captured by common genetic variants. Psychol Med, 2013. 43(9): p. 1965-71.
12. Trzaskowski, M., et al., First Genome-Wide Association Study on Anxiety-Related Behaviours in Childhood. PLoS ONE, 2013. 8(4): p. e58676.
13. Speed, D., et al., Improved Heritability Estimation from Genome-wide SNPs. American journal of human genetics, 2012. 91(6): p. 1011-1021.
14. Yang, J., et al., Ubiquitous polygenicity of human complex traits: genome-wide analysis of 49 traits in Koreans. PLoS Genet, 2013. 9(3): p. e1003355.
15. Watson, C.T., et al., Estimating the proportion of variation in susceptibility to multiple sclerosis captured by common SNPs. Sci Rep, 2012. 2: p. 770.
16. Klei, L., et al., Common genetic variants, acting additively, are a major source of risk for autism. Mol Autism, 2012. 3(1): p. 9.
17. Lee, S.H., et al., Estimating missing heritability for disease from genome-wide association studies. Am J Hum Genet, 2011. 88(3): p. 294-305.
18. Bosker, F.J., et al., Poor replication of candidate genes for major depressive disorder using genome-wide association data. Molecular Psychiatry, 2011. 16(5): p. 516-32.
19. Chabris, C.F., et al., Most reported genetic associations with general intelligence are probably false positives. Psychol Sci, 2012. 23(11): p. 1314-23.
20. Ioannidis, J.P., Non-replication and inconsistency in the genome-wide association setting. Hum Hered, 2007. 64(4): p. 203-13.
21. Browning, S.R. and B.L. Browning, Population structure can inflate SNP-based heritability estimates. Am J Hum Genet, 2011. 89(1): p. 191-3; author reply 193-5.
22. Janss, L., et al., Inferences from genomic models in stratified populations. Genetics, 2012. 192(2): p. 693-704.
23. Browning, S.R. and B.L. Browning, Identity-by-descent-based heritability analysis in the Northern Finland Birth Cohort. Hum Genet, 2013. 132(2): p. 129-38.
24. Knip, M. and O. Simell, Environmental triggers of type 1 diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012. 2(7): p. a007690.
25. Coe, C. L., Kramer, M., Czéh, B., Gould, E., Reeves, A. J., Kirschbaum, C. & Fuchs, E. (2003) Prenatal stress diminishes neurogenesis in the dentate gyrus of juvenile rhesus monkeys. Biological Psychiatry 54(10):1025–34.

___________________________________________________________________

Evan Charney, Duke Institute for Brain Science, Duke University. | Independent Science News

Traducido por JM para disiciencia.wordpress

Advertisements
Post a comment or leave a trackback: Trackback URL.

Comments

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: