El paradigma fallido de la investigación animal para la enfermedad humana.


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Escuela Médico – Militar, Investigación con ratones.

“La historia de la investigación del cáncer ha sido una historia de cómo curar el cáncer en el ratón. Hemos estado curando de cáncer a los ratones durante décadas – pero simplemente no ha funcionado con los seres humanos – “. Esta declaración fue hecha por Richard Klausner, MD , ex director del Instituto Nacional del Cáncer, en el diario Los Angeles Times ( Cimons 1998 ) . Es una declaración que se aplica por igual a muchas otras enfermedades comunes. Hace una década, los investigadores informaron de la existencia de 195 métodos publicados para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo 2 en ratones ( Roep et al 2004) . Sin embargo, ninguno de estos “avances” se tradujeron a la medicina humana.

¿Qué impide que los éxitos en ratones se conviertan en curas y tratamientos para los humanos? La razón es en gran parte simple, como vimos cuando analizamos recientemente las contribuciones de reputados experimentos con ratones para la investigación de la diabetes tipo 2 en humanos ( Chandrasekera y Pippin 2013 ) .

La diabetes tipo 2 (diabetes mellitus ) es la enfermedad de más rápido crecimiento en los Estados Unidos y que afecta actualmente a unos 26 millones de estadounidenses , y se estima que cuadruplique la prevalencia afectando a una tercera parte de los estadounidenses en el año 2050 (CDC 2011a) . La diabetes tipo 2 es la séptima causa principal de muerte en los Estados Unidos (CDC 2011b ) . Es una enfermedad compleja y multifactorial , caracterizada por muchos años (a menudo décadas) de interrupciones secuenciales en la homeostasis de la glucosa. La etapa de pre -diabetes incluye el deterioro de la glucosa en ayunas y la tolerancia a la glucosa , a menudo evoluciona hacia un síndrome metabólico específico que incluye la obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensión y elevación de la glucosa en sangre en ayunas. El eventual desarrollo de la diabetes tipo 2 en toda regla se señaliza por la hiperglucemia manifiesta que resulta de una combinación de resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta pancreáticas productoras de insulina . En otras palabras , la diabetes de tipo 2 es una enfermedad sistémica que ocurre en varios sitios en el cuerpo .

En contraste a esta complejidad , los modelos de ratón de diabetes humana son biológicamente más simples . La enfermedad se produce rápidamente , y normalmente se manifiesta sólo uno o pocos factores y síntomas asociados con la diabetes humana . Por ejemplo , una categoría de modelo de ratón impide o elimina la producción de insulina por el páncreas . Esto se logra ya sea mediante la extirpación quirúrgica parcial o completa del páncreas ( Islam 2009 ) , o por la destrucción química de la función de las células ß pancreáticas con fármacos citotóxicos tales como estreptozotocina o aloxano ( Lenzen 1979 ) .

Sin embargo, estos modelos no reproducen la diabetes humana de tipo 2, en parte debido a que no tienen en cuenta los factores de riesgo, latencia , patologías relacionadas , comorbilidades , los síntomas y las influencias genéticas ( Dupuis y colegas 2010 ; DIAGRAMA Consorcio 2014 ) de la diabetes como se encuentra en los seres humanos. La misma crítica se puede hacer de otros modelos de ratón que emplean intervenciones nutricionales , mutaciones genéticas espontáneas y manipulaciones transgénicas. Ninguno replica el complejo de la enfermedad humana , ya sea biológica o fenotípicamente ( Chandrasekera y Pippin 2013 ) .

Para agravar el problema de la replicación de la diabetes humana tipo 2 en ratones sin conocer sus causas fundamentales está la dificultad de que los ratones difieren en muchos aspectos de los seres humanos , incluyendo diferencias en las funciones relacionadas con el metabolismo de la glucosa . En nuestro trabajo se describe en detalle décadas de investigación de diabetes tipo 2 principalmente usando ratones , y las muchas discrepancias cuando las comparamos con los resultados de investigaciones basadas en humanos ( Chandrasekera y Pippin 2013 ) . Por ejemplo , Vassilopoulos y colegas 2009 informaron que los ratones no poseen la proteína que en los seres humanos media el transporte de la glucosa circulante dentro de las células por medio de vesículas unidas a la membrana . Y Cabrera y sus colegas describen en 2.006 prominentes diferencias anatómicas y arquitectónicas de los islotes pancreáticos entre humanos y ratones. Estas diferencias no sólo tienen “implicaciones funcionales para la función de las células islotes “, sino que también invalidan potencialmente décadas de experimentos con ratones para investigar la diabetes humana .

La importancia de las diferencias entre especies en el estudio de la diabetes humana de tipo 2 en ratones se ejemplifica mediante el examen de la etapa limitante de la velocidad en el metabolismo de la glucosa humana , que es dependiente de la insulina para la captación de glucosa en el músculo esquelético . En los seres humanos , este paso se ve facilitado por la proteína transportadora de glucosa 4 ( GLUT 4 ) y requiere la acción de la proteína CHC22 . La proteína CHC22 es altamente expresada en el músculo esquelético humano , pero existe el gen que codifica sólo como un pseudogen no funcional en ratones ( Wakeham 2005 ; Vassilopoulos 2009 ) . Por lo tanto , los intentos de aplicar estudios de transporte de la glucosa en ratón para los seres humanos se ven obstaculizados debido a las diferencias entre especies en la vía de GLUT 4.

Existen barreras inmutables similares en la utilización de los ratones para estudiar la diabetes humana de tipo 2 a todos los niveles de la estructura y regulación genética para las manifestaciones y fenotipos de la enfermedad. Esto explica por qué ni ningún modelo de ratón único , ni cualquier combinación de modelos de ratón , pueden replicar la diabetes humana de tipo 2 o informar de manera fiable sobre su prevención o cura . Por lo tanto las diferencias específicas de cada especie y hallazgos contradictorios se han identificado para cada nivel biológico de la investigación- ácido nucleico, proteínas, vía de la glucosa , celular , tejido, órgano , organismo, y para los niveles de población.

Todo esto se detalla en nuestro reciente artículo ( Chandrasekera y Pippin 2013 ) , en el que también hacemos notar la escasez de tratamientos humanos efectivos y la ausencia de curas. Llegamos a la conclusión de que el hecho sorprendentemente consistente de traducir la investigación del ratón a la prevención y tratamiento de la diabetes humana tipo2 no se puede remediar, pero puede ser mejor abordado ” humanizando” la investigación de la diabetes tipo 2 , es decir, estudiando la enfermedad mediante una combinación de cultivos celulares y tejidos humanos, in vitro y con métodos de células madre, con estudios de laboratorio y clínico poblacionales, y otros enfoques directamente relevantes para los pacientes de diabetes.

La investigación con ratones en otras enfermedades es igualmente infructuosa

En un importante artículo del año pasado, investigadores de más de una docena de instituciones médicas investigaron la veracidad de los experimentos con ratones para replicar los cambios que se producen en tres trastornos humanos inflamatorios graves: trauma , sepsis y quemaduras ( Seok y colegas 2013 ) .

Ellos encontraron que los patrones de expresión génica en seres humanos y ratones que experimentan estos trastornos no se correlacionaron . Los autores , que se refirieron a las respuestas murinas como “cercanas al azar para la adecuación de sus contrapartes humanas .” En algunos casos, las respuestas genéticas eran opuestas para los seres humanos y para los ratones , lo que implica que los tratamientos que benefician a los ratones podrían dañar a los humanos . En la interpretación de sus resultados, los autores señalaron que cerca de 150 tratamientos para estos trastornos inflamatorios se han probado en seres humanos después de tener éxito en experimentos con ratones . Cada uno de estos tratamientos han fallado. Su investigación ofreció una explicación simple pero fundamental para los fallos , la localización de la expresión diferencial genética en ratones y seres humanos .

Seok y sus colegas escribieron que “nuestro estudio apoya tener una mayor prioridad en la investigación médica traslacional para centrarse en las más complejas condiciones humanas en lugar de basarse en los modelos de ratón para estudiar enfermedades inflamatorias humanas. ” Pero ellos también llegaron a la conclusión de que la completa disociación genética en su estudio impugna la idoneidad del estudio con ratones en otras áreas de la investigación médica y también para el desarrollo de fármacos . Y de hecho , los ratones se han desacreditado a los ojos de muchos para el estudio de otras numerosas enfermedades humanas.

Por ejemplo , la aplicación de tratamientos que tuvieron éxito en ratones , diez ensayos clínicos prospectivos aleatorios que incluyeron a más de 2.700 pacientes y probaron tratamientos con lesión medular , han fracasado, como muchos otros ensayos clínicos de lesiones de la médula espinal ( Tator 2006 ) . En 2012, Tator actualizó su revisión y otra vez informó de que ” no hay agentes que generen mayor beneficio demostrado hasta la fecha. ” ( Tator 2012). Una revisión detallada de los modelos animales de lesión de la médula espinal ( Akhtar et al 2008 ) describe sus deficiencias como modelos y la falta de traducción a las lesiones de la médula espinal humana.

Otros investigadores han reconocido el fracaso de la investigación con el ratón para la lesión cerebral traumática la cual no ha mostrado ningún beneficio humano. Este fracaso se pone de relieve en el informe de Maas y sus colegas del 2010 con 22 ensayos clínicos de fase III y seis estudios no publicados, donde ninguno pudo mostrar beneficio para los pacientes con lesiones cerebrales traumáticas , a pesar de los resultados positivos en estudios con animales.

Los modelos estándar de ratón superóxido 1 ( SOD1 ) para el estudio de la esclerosis lateral amiotrófica ( ALS o enfermedad de Lou Gehrig ) emplean ratones transgénicos con mutaciones en el gen que codifica la SOD1 , una proteína que destruye los radicales superóxido en los seres humanos . El SOD1 mutado está fuertemente asociado con la ELA, pero estos ratones mutantes han sido un fracaso absoluto, ya que ningún ensayo humano de fase III en cuatro décadas ha mostrado beneficio convincente para los pacientes ( Rothstein 2004 ; Traynor 2006 ; Benatar 2007 ) . Tampoco han contribuido los estudios con ratones para cualquier tratamiento útil para las enfermedades relacionadas a la motoneurona , lo que llevó al Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares a reconocer : “No existe cura o tratamiento estándar para MNDs [ enfermedades de la neurona motora ] ” (NINDS 2014 )

Los ratones son usados también como modelos estándar para la enfermedad de Alzheimer , en particular los modelos de ratones transgénicos diseñados para expresar proteínas mutadas asociadas a patologías cerebrales en la enfermedad de Alzheimer. En una nueva revisión, Cavanaugh y sus colegas informaron en detalle en el 2014 sobre el fracaso de dos docenas de modelos de ratones y ratas transgénicas y más de tres docenas de drogas cuando se prueban en ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer . Cavanaugh también propuso mejorar la fiabilidad y aplicabilidad de la investigación de la enfermedad de Alzheimer , haciendo hincapié en el papel causal de los factores de estilo de vida y la posibilidad de humanizar la investigación .

Durante décadas , los modelos de raton para xenoinjertos humanos han formado la base de la investigación científica básica en los cánceres humanos. Sin embargo, la tasa de éxito de la traducción de esta investigación es inferior al de cualquier otra área de la investigación con animales para las enfermedades humanas ( Kola 2004 ; Roberts 2004 ; Hutchinson 2011 ) . Sólo un pequeño porcentaje de la investigación con el ratón en los cánceres humanos es aún reproducible ( Prinz 2011 ; Begley 2012 ) , y tanto el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. ( Shoemaker 2006 ; NCI 2014 ) y el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá ( Voskoglou – Nomikos 2003 ) han demostrado la superioridad de líneas celulares de cáncer humanas en comparación con los modelos de ratón para el desarrollo de tratamientos beneficiosos .

El paradigma fallido de la investigación

Más de cuarenta años después de la puesta en marcha de la guerra contra el cáncer por el presidente Richard Nixon, la guerra se ha perdido en los laboratorios que persiguen experimentos con ratones . Elija casi cualquier área de la investigación médica con ratones , y verá un paradigma fallido a menudo durante varios decenios . Las razones por las que este tipo de investigación desacreditada prosigue son complejas y, a menudo sin relación con el mérito científico, pero los investigadores médicos harían bien en recordar que lo primero que se debe hacer cuando estás en un agujero profundo es dejar de cavar .

Referencias

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John J. Pippin, M.D., F.A.C.C. | Independent Science News

[El Dr. Pippin es un cardiólogo , ex investigador con animales , y el director de asuntos académicos para el Comité de Médicos por una Medicina Responsable sin fines de lucro ]

Una traducción al castellano de JM para Disiciencia.wordpress

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