Nutrigenética y Nutrigenómica. Diagnóstico y tratamiento nutricional de los daños en el genoma sobre una base individualizada.


Resumen

El término nutrigenómica se refiere al efecto de la dieta sobre la expresión génica. El término nutrigenética se refiere al impacto de los rasgos heredados en respuesta a un determinado patrón de dieta alimentaria, alimento funcional o suplemento para un resultado de salud específico. Los campos específicos de la salud del genoma en nutrigenómica y nutrigenética se están convirtiendo en nuevos e importantes campos de investigación, porque cada vez es más evidente (a) el aumento del riesgo del desarrollo de la enfermedad degenerativa con daño en el ADN que a su vez es dependiente del estado nutricional y (b) la concentración óptima de micronutrientes para la prevención de daños en el genoma es también dependiente de los polimorfismos genéticos que alteran la función de los genes que participan directa o indirectamente en la absorción y el metabolismo de micronutrientes necesarios para la reparación del ADN y su replicación. El desarrollo de los hábitos alimentarios, alimentos funcionales y suplementos que están diseñados para mejorar el mantenimiento de la salud del genoma en seres humanos con determinados antecedentes genéticos puede aportar una importante contribución a una nueva y óptima estrategia de salud basada en el diagnóstico de la inestabilidad del genoma y el tratamiento nutricional individualizado, por ejemplo en Clínicas de Salud del Genoma.

1. Introducción

El papel central del código genético en la determinación de la estabilidad del genoma y los resultados relacionados con la salud, tales como el desarrollo de defectos y enfermedades degenerativas como el cáncer está bien establecida (Ames, 2006; Ames y Wakimoto, 2002; Ames, 2003; Fenech y Ferguson, 2001; Fenech, 2005; Egger et al, 2004;. Fenech, 2002; Rajagopalan y Lengauer, 2004; Nathanson et al, 2001;. Thompson y Schild, 2002). Además, es evidente que el ADN y el metabolismo de reparación dependen de una amplia variedad de factores dietéticos que actúan como co-factores o sustratos en estas vías metabólicas fundamentales (Ames, 2006; Ames y Wakimoto, 2002; Ames, 2003; Fenech y Ferguson, 2001; Fenech, 2005). El ADN está continuamente bajo peligro de mutaciones principales por la concepción de una variedad de mecanismos que incluyen mutación puntual, modificación de bases debido a moléculas reactivas tales como el radical hidroxilo, rotura cromosómica y reorganización, pérdida o ganancia del cromosoma, silenciamiento genético debido a una metilación inadecuada de CpG en las secuencias del promotor, activación de la expresión de ADN parasitario debido a la reducida metilación de CpG así como a un acortamiento acelerado de los telómeros (Egger et al, 2004;. Fenech, 2002; Rajagopalan y Lengauer, 2004). El principal reto para una vida larga y saludable es la capacidad de reemplazar continuamente las células senescentes del cuerpo con células frescas nuevas que tienen genotipos normales y patrones de expresión genética para un tejido apropiado. Comprender los requerimientos nutricionales para el mantenimiento de la salud genética de las células madre es esencial en este sentido, pero hasta ahora no ha sido adecuadamente explorado.

Aunque se ha aprendido mucho de los genes implicados en el metabolismo y reparación del ADN y su papel en una variedad de patologías, tales como defectos en los genes BRCA1 y BRCA2 que causan el aumento del riesgo de cáncer de mama (Nathanson et al, 2001;. Thompson y Schild, 2002), mucho menos se sabe del impacto de los co-factores y / o deficiencias de micronutrientes en la reparación del ADN. En pocas palabras, una deficiencia de micronutrientes requeridos como un co-factor o como una parte integral de la estructura de un gen de reparación del ADN (por ejemplo Zn como componente del ADN en la reparación de la OGG1 glycosylasa involucrado en la eliminación de la guanina oxidada, o el Mg como un co-factor para varias ADN polimerasas) podría imitar el efecto de un polimorfismo genético que reduce la actividad de esa enzima (Ames, 2006; Ames y Wakimoto, 2002; Ames, 2003). Por lo tanto, la nutrición tiene un papel crítico en el metabolismo y reparación del ADN y su conciencia está llevando al desarrollo de los nuevos campos de salud nutrigenómica y nutrigenética (Fenech, 2005). El objetivo fundamental de estos campos es definir dietas óptimas para la prevención del daño en el ADN y en la expresión aberrante de genes para subgrupos genéticos y en última instancia para cada individuo.

2. Evidencia de vinculación de daño genómico con resultados adversos para la salud

El daño del genoma repercute en todas las etapas de la vida. Hay una buena evidencia para demostrar que las parejas infértiles presentan una mayor tasa de daños en el genoma que las parejas fértiles (Trkova et al., 2000) cuando su estabilidad cromosómica se mide en los linfocitos utilizando el ensayo del micronúcleo de citocinesis en bloque (CBMN) (Fenech, 2000, 2007) (Fig. 1). La esterilidad puede ser debida a una producción reducida de las células germinales porque efectivamente los daños en el genoma causan la muerte celular programada o apoptosis, que es uno de los mecanismos por los cuales las células que mutan groseramente normalmente se eliminan (Narula et al, 2002;. Ng et al, 2002;. Hsia et al, 2003). Cuando este último mecanismo falla las células reproductoras con alteraciones genómicas pueden sobrevivir dando lugar a graves defectos de desarrollo (Liu et al, 2002;. Vinson y Hales, 2002). Que una tasa elevada de daño cromosómico es una de las causas del cáncer se ha demostrado por estudios prospectivos de cohorte en Italia y en los países escandinavos, mostrando un riesgo de cáncer de 2 a 3 veces mayor en aquellos cuya tasa de daño cromosómico en los linfocitos se encontraba en el tercio más alto cuando se midieron 10-20 años antes de medirse la incidencia del cáncer (Bonassi et al., 2000). También han observado que una elevada frecuencia de micronúcleos en los linfocitos predice el riesgo de cáncer en seres humanos (Bonassi et al., 2007). El daño cromosómico también se asocia con el envejecimiento acelerado y con las enfermedades neurodegenerativas (Thompson y Schild, 2002; Fenech, 1998; Bonassi et al, 2001;. Joenje y Patel, 2001; Shen y Loeb, 2001; Lansdorp, 2000; Migliore et al, 1999 2001,). Aquellos individuos con síndrome de envejecimiento acelerado (es decir síndrome de Down) y con reparación sub-óptima de ADN (por ejemplo, los portadores de mutaciones perjudiciales en los genes BRCA1 o ATM) pueden ser particularmente susceptibles a los efectos dañinos del genoma por una  sub-óptima ingesta de micronutrientes.

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Figura. 1. Expresión de micronúcleos (MNi) y de puentes nucleoplásmicos (NPBs) durante la división nuclear. Los MNi se originan a partir de ya sea (a) por quedar cromosomas enteros (panel superior) que son incapaces de engranarse con el huso mitótico debido a un defecto en el huso, o por un defecto en el complejo centrómero / cinetocoro requerido para interactuar con el huso o (b) un fragmento acéntrico de cromosoma proveniente de una ruptura cromosómica (arriba y panel inferior) que va a la zaga en la anafase, porque carece de un complejo centrómero / cinetocoro. La mis-repair de dos roturas cromosómicas puede llevar a un reordenamiento cromosómico asimétrico produciendo un cromosoma dicéntrico (es decir, con dos centrómeros) y un fragmento acéntrico (panel inferior) – con frecuencia los centrómeros de los cromosomas dicéntricos son arrastrados hacia los polos opuestos de la célula durante la anafase resultando en la formación de un puente nucleoplásmico (NPB) entre los núcleos hijos. Los NPBs se acompañan frecuentemente de un micronúcleo procedente del fragmento asociado del cromosoma acéntrico. Debido a que los MNi y NPBs sólo se expresan en las células que han completado la división nuclear resulta necesario anotar estos biomarcadores de inestabilidad genómica específicamente en células una vez divididas . Esto se consigue fácilmente mediante el bloqueo de la citocinesis usando citocalasina-B (para una explicación más detallada, consulte Fenech (2002, 2000, 2007)).

3. El concepto de daño en el genoma como un marcador de deficiencia nutricional

Hay pruebas abrumadoras de que varios micronutrientes (vitaminas y minerales) son necesarios como co-factores para enzimas o como parte de la estructura de proteínas (metaloenzimas) involucradas en la síntesis y reparación del ADN, en la prevención del daño oxidativo del ADN así como de la metilación de mantenimiento del ADN. El papel de los micronutrientes en el mantenimiento de la estabilidad del genoma ha sido reciente y extensamente revisado (Ames, 2006; Ames y Wakimoto, 2002; Fenech y Ferguson, 2001; Fenech, 2003). El punto principal es que el daño del genoma causado ​​por una moderada deficiencia de micronutrientes es del mismo orden de magnitud que los niveles de daño del genoma causados por la exposición a dosis significativas de genotoxinas del medio ambiente como químicos carcinógenos, radiación ultravioleta y radiaciones ionizantes. Un ejemplo de nuestro laboratorio es la observación de que el daño cromosómico en cultivos de linfocitos humanos causado por la reducción de la concentración de folato (dentro del intervalo fisiológico normal) desde 120 nmol / L a 12 nmol / L es equivalente a la inducida por una exposición aguda a 0,2 Gy de energía baja de transferencia lineal (LET) de radiación ionizante (por ejemplo, rayos X), una dosis de radiación que es aproximadamente diez veces mayor que el límite anual permitido de exposición de seguridad para los trabajadores de la radiación (IAEA, 1986) (Fenech, 2005). Si la deficiencia moderada de sólo un micronutriente puede causar daño en el ADN es importante y razonable preocuparse por la posibilidad de efectos aditivos o sinérgicos de múltiples deficiencias moderadas en la estabilidad del genoma. Es evidente que hay una necesidad de comenzar a explorar los efectos genotóxicos de múltiples deficiencias de micronutrientes, así como de los excesos, que son frecuentes en las poblaciones humanas. Este aspecto es análogo a los estudios genéticos que exploran, por ejemplo, los efectos combinados de polimorfismos en el ADN de reparación genética sobre el ADN dañado.

4. Los resultados de un estudio epidemiológico reciente sugieren que al menos nueve micronutrientes afectan a la estabilidad del genoma en seres humanos in vivo

Recientemente hemos informado de los resultados de un estudio epidemiológico sobre 190 individuos sanos (edad media 47,8 años, 46% varones), diseñado para determinar la asociación entre la ingesta alimentaria, medida usando un cuestionario de frecuencia de alimentos y daños genómicos en linfocitos (Fenech et al., 2005a) medidos usando el análisis CBMN (Fig. 1).

Los análisis multivariados de los datos de base mostraron que (a) el tercio más alto de ingesta de vitamina E, retinol, ácido fólico, ácido nicotínico (preformado) y calcio se asocia con importantes reducciones en la frecuencia de MN, es decir, 28%, 31%,? 33%,46%, y 49%, respectivamente, (todos P <0,005) en relación al tercio más bajo de consumo y (b) el tercio mayor de consumo de riboflavina, ácido pantoténico y biotina se asoció con un aumento significativo de frecuencia MN, es decir +36% (P = 0,054), 51% (P = 0,021) y 65% ​​(P = 0,001), respectivamente, en relación al tercio más bajo de injesta (Fig. 2). El tercio medio de b-caroteno se asoció con un 18% de reducción en la frecuencia de MN (P = 0,038), sin embargo, el tercio más alto de injesta (> 6400 lg / d) resultó en un incremento del 18% en la frecuencia de MN. Estábamos interesados ​​en la investigación de los efectos combinados del calcio o riboflavina con el consumo de folato porque la evidencia epidemiológica sugiere que estos factores dietéticos tienden a interactuar en la modificación del riesgo de cáncer (Lamprecht y Lipkin, 2003; Willett, 2001;. Xu et al, 2003) y también están asociados con la reducción del riesgo de fractura de cadera y de osteoporosis (Cagnacci et al, 2003;. Sato et al, 2005;. Macdonald et al, 2004).  Fueron observados efectos interactivos adicionales, como el efecto protector del incremento de la ingesta de calcio (46%) y el efecto exacerbado de la riboflavina (+42%) en un genoma con daño aumentado por la baja ingesta de folatos. Los resultados de este estudio ilustran el fuerte impacto de una amplia variedad de micronutrientes y sus interacciones sobre la salud del genoma dependiendo del nivel de consumo.

Figura. 2. Variación porcentual en la tasa de daño genómico para los tercios medio y alto de consumo de vitamina E, calcio, folato, retinol, ácido nicotínico, betacaroteno, riboflavina, ácido pantoténico y biotina con relación al tercio más bajo de ingesta. La tasa de daño genómico se midió en linfocitos de sangre periférica utilizando el análisis de micronúcleo de citocinesis en bloque . Para obtener más información, consulte Fenech et al. (2005a).

Como se muestra en la figura 3, la cantidad de micronutrientes que parecen tener un efecto protector contra el daño del genoma varia en gran medida entre los distintos alimentos y se necesita una elección cuidadosa para diseñar patrones dietéticos optimizados para el mantenimiento de la salud del genoma. Debido a que las opciones dietéticas varían entre los individuos por a los gustos y a las preferencias que pueden ser determinadas genéticamente o por las limitaciones culturales o religiosas, se requieren varias opciones y pueden ser necesarios los suplementos para cubrir las brechas abiertas por las necesidades de los micronutrientes. Es evidente que el desarrollo de los nutrientes en alimentos e ingredientes densos tales como la harina de aleurona, que es rica en folato biodisponible, así como de otros micronutrientes (Fenech et al, 2005b;.. Beetstra et al, 2006), es esencial para hacer factible que las personas puedan alcanzar sus requerimientos diarios de nutrientes para la salud genómica, manteniendose lejos de una ingesta excesiva de calorías.

Una consecuencia importante de estas consideraciones es también la necesidad de comenzar a definir los aportes dietéticos recomendados para todos los nutrientes basados en la prevención o minimización de los daños en el genoma.

Figura 3. El contenido de micronutrientes asociados a una reducción del daño en el ADN en determinados alimentos comunes. La altura de cada barra para cada micronutriente dentro de los alimentos separados corresponde a la cantidad de micronutrientes expresada como el porcentaje de ingesta diaria mínima asociada a un índice reducido de la frecuencia de micronúcleos en linfocitos como se determina en el estudio de Fenech et al. (2005a). La contribución relativa de cada uno de los micronutrientes (si está presente) se indica específicamente mediante la altura de cada barra de color. El contenido de nutrientes de los alimentos se determinó utilizando las tablas de contenidos de alimentos publicadas (Paul y Southgate, 1978).

5. Salud nutrigenómica y salud nutrigenética del genoma

Dos importantes áreas emergentes de la ciencia de la nutrición son los campos de la nutrigenómica y la nutrigenética. El término nutrigenómica se refiere al efecto de la dieta en la expresión genética. El término nutrigenética se refiere al impacto de las diferencias genéticas entre individuos en respuesta a un determinado patrón de dieta alimentaria, funcional o suplemento para un resultado de salud específico. Los campos específicos de salud nutrigenómica del genoma (Fenech, 2005) y salud nutrigenética del genoma (Fig. 4) se proponen sobre la premisa deque  un enfoque más útil para la prevención de enfermedades causadas por daños en el genoma es tomar en cuenta que (a) el  inapropiado/apropiado suministro de nutrientes puede causar niveles significativos de mutación genética y alterar la expresión de genes necesarios para el mantenimiento del genoma y (b) los polimorfismos genéticos comunes pueden alterar la actividad de los genes que afectan a la biodisponibilidad de los micronutrientes y / o a la afinidad por co-factorers de micronutrientes en las enzimas claves involucradas en el metabolismo o en la reparación del ADN. La suplementación de la dieta con minerales y vitaminas adecuados podría, en algunos casos, ayudar a superar bloques metabólicos heredados, claves en el mantenimiento de las vías del ADN (Ames, 2003, 2004). El aumento de la concentración de un co-factor por la suplementación se espera que sea particularmente eficaz cuando una mutación (polimorfismo) en un gen disminuye la afinidad de unión por su co-factor resultante a una velocidad de reacción más baja. La interacción entre el genotipo y la dieta en la modulación del riesgo se está convirtiendo en un emocionante ámbito de la investigación en cuanto a los efectos de los micronutrientes en el ADN. Esto se ilustra por una reciente investigación sobre mutaciones comunes en el gen metileno-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR) y otros genes en el ciclo folato / metionina con respecto a su efecto sobre el riesgo de desarrollo de defectos y de cáncer (Skibola et al, 1999.;Chen et al, 1999;. Fenech, 2001). Los recientes resultados de nuestro laboratorio han demostrado que  las interacciones entre el polimorfismo MTHFR C677T , su co-factor riboflavina y el ácido fólico con respecto a la inestabilidad cromosómica (Kimura et al., 2004) son de importancia significativa.

Esto se ilustra por (a) la reducción de la frecuencia de la yema nuclear (un biomarcador de la amplificación génica) en los homocigotos TT relativa a los homocigotos CC para la mutación MTHFR C677T y (b) la observación de que la alta concentración de riboflavina aumenta la frecuencia de la yema nuclear en condiciones bajas de ácido fólico (12 nM de ácido fólico), probablemente mediante el aumento de la actividad MTHFR que desvía el folato lejos de la síntesis dTTP, aumentando las probabilidades de incorporación del uracilo en el ADN, la generación de ciclos de rotura-fusión-puente y la subsiguiente amplificación del gen y la formación de la yemas nucleares. Es evidente que el impacto relativo de los factores genéticos y de los nutrientes en el mantenimiento del genoma y sus interacciones necesita una mejor comprensión por lo que se está desarrollando un conocimiento adecuado en la mayoría de los factores críticos. Nuestros estudios in vitro sobre los efectos interactivos de la deficiencia de ácido fólico y las mutaciones heredadas en los genes MTHFR, BRCA1 y BRCA2 indican que las deficiencias moderadas en ácido fólico tienen un mayor impacto en la inestabilidad del genoma medida con la prueba de micronúcleo de citocinesis en bloque que estas importantes mutaciones heredadas (Kimura et al, 2004;.. Fenech et al,1999), lo que subraya una vez más la magnitud del impacto de la dieta en el mantenimiento del genoma.

Nutrición diseñada en diversas bases genéticas para optimizar la salud y prevenir las enfermedades del genoma causada por daños en el genoma.

Figura 4. Diagrama conceptual que muestra la interdependencia del genoma y el suministro de nutrientes con respecto al mantenimiento de la salud genómica. La salud nutrigenómica del genoma es la ciencia de cómo la ingesta de nutrientes o de suplementos afecta a la estabilidad del genoma y a la expresión genética que en última instancia afecta y modifica el estado del genoma que puede variar con el tiempo. La salud nutrigenómica del genoma es la ciencia de cómo las características heredadas determinan la biodisponibilidad y la bioeficacia de los micronutrientes necesarios para el mantenimiento de la salud del genoma. Lo que es esencial tener en cuenta es que este es un proceso dinámico ya que el estado nutricional puede alterar efectivamente el genotipo en función de las mutaciones inducidas por una nutrición inadecuada. Un posible ejemplo extremo es una célula cancerígena que tiene un genotipo muy diferente a las células huéspedes de las que surgió y que conduce a un escenario más complicado en el que es necesario modificar la ingesta nutricional de tal manera que optimice la salud del genoma de las células huéspedes mientras que se suprime el crecimiento de las células cancerosas.

Prevención de la enfermedad basada en el diagnóstico y el tratamiento nutricional de los daños en el genoma sobre una base individualizada

Los avances en el conocimiento descritos anteriormente nos abren hacia una nueva oportunidad en la prevención de la enfermedad basada en los conceptos de que (a) los daños excesivos en el genoma son la causa más fundamental para el desarrollo y degeneración de la enfermedad, (b) los daños genéticos causados ​​por una deficiencia en micronutrientes pueden prevenirse, (c) el diagnóstico exacto de inestabilidad genética a través de biomarcadores de daño del ADN que son sensibles a la deficiencia de micronutrientes es técnicamente factible y (D) que es posible optimizar el estado nutricional y verificar la eficacia por el diagnostico de una reducción en la tasa del daño del genoma después de la intervención. Dada la evidencia emergente de que los requerimientos de la dieta de un individuo pueden depender de su herencia genética, podemos anticipar (a) importantes avances científicos en la comprensión de las relaciones entre requerimientos alimenticios y los antecedentes genéticos para optimizar la estabilidad del genoma y (b) que el conocimiento acumulado de las necesidades dietéticas de subgrupos genéticos específicos se utilizarán para orientar las decisiones de los profesionales de esta novedosa medicina preventiva en lo que podría llamarse ”Clínicas de Salud Genética”. En otras palabras, se puede prever que en lugar de diagnosticar y tratar las enfermedades causadas por daños en el genoma, los profesionales de la salud / médicos serán entrenados, en un futuro próximo, para diagnosticar y prevenir nutricionalmente la causa más fundamental de la iniciación del desarrollo de la enfermedad degenerativa, es decir, los daños en el genoma en sí. La viabilidad de que es posible reducir el daño del ADN en ensayos controlados con placebo utilizando un ácido fólico con vitamina B12 en combinación o con una mezcla de micronutrientes antioxidantes ya se ha demostrado (Fenech et al., 2005a, 1998). Sin embargo, el verdadero reto es adaptar las dosis a los individuos para que se maximicen los beneficios y cualquier daño potencial del exceso de los suplementos se elimine en aquellos que no los requieren. Este novedoso enfoque también abre la posibilidad a que grandes cantidades de consumidores conscientes de su salud puedan ser capaces de evaluar directamente el efecto de su elección nutricional o de suplemento dietético sobre su genoma y el de sus hijos. Además habrá margen para desarrollar nuevos hábitos alimentarios, con alimentos funcionales y suplementos para la salud del genoma que pueden ser mezclados y emparejados para que estén adecuadamente adaptados al genotipo de un individuo concreto y al estado de su genoma. Es evidente que se requiere un conocimiento sobre los factores genéticos y los parámetros del metaboloma que prediga qué será más o menos probable en beneficiarse con los suplementos de micronutrientes específicos para maximizar el impacto de esta estrategia. Un aspecto importante de esta estrategia es también minimizar la exposición a factores dietéticos genotóxicos (Por ejemplo, carcinógenos generados por las altas temperaturas de cocción y por el consumo excesivo de alcohol) especialmente en aquellos con genotipos susceptibles.

Michael Fenech
CSIRO, Human Nutrition, P.O. Box 10041, Adelaide BC, SA 5000, Australia

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Resumen en ncbi.nlm.nih.gov
Artículo completo con referencias (PDF) en aseanfood.info
Traducido por JM|Disiciencia
Imagen de portada:  artandcointv.com

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