Los genes no generan patrones corporales.


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Es hora de poner fin a la obsesión por los genes y prestar más atención a los procesos dinámicos que generan los patrones y las formas. Dra. Mae-Wan Ho

Una versión completamente ilustrada y referenciada de este informe se publica en el sitio web de ISIS, solo para miembros, y está disponible para su descarga.

Los patrones de expresión génica reflejan dinámicas ocultas

Un impresionante ejército de genes está implicado en el establecimiento del patrón corporal de los organismos durante el desarrollo temprano, y la mosca de la fruta Drosophila es el ejemplo arquetípico [1, 2]. Los genes se expresan en un paisaje sin rasgos del embrión, formando notables patrones que establecen el eje antero-posterior del cuerpo y anticipan la subdivisión corporal en segmentos que aparecen mucho más tarde durante el desarrollo. Las vías más importantes de interacciones de los genes necesarias para la determinación de patrón corporal en Drosophila fueron descubiertas, y los premios Nobel otorgados, mucho antes de que las secuencias del genoma estuvieran disponibles. Desde entonces, los genomas de cerca de 800 organismos, incluyendo Drosophila han sido secuenciados [3], y las interacciones de genes se están elaborando con todo detalle sobre la base de la información genómica disponible [2].

Pero, ¿realmente entendemos la formación de patrones en el desarrollo? Yo diría que no. Sigue siendo el más grande misterio sin resolver de la ciencia.

El proyecto para secuenciar los genomas humanos y de otros ha fallado en este asunto al igual que las promesas en identificar los genes de todas nuestras enfermedades, los defectos y los talentos humanos (ver [4] Diez años del Genoma Humano, SiS 48).

Muchos de los genes implicados en la determinación del patrón en Drosophila llegan a tener sus contrapartes muy similares en los animales superiores, incluyendo en la especie humana. Si bien esto puede impresionar a algunas personas, otros se preguntan por qué estos genes tan similares dan esos patrones corporales tan diferentes. En cualquier caso, la similitud se ha exagerado. Porque aun en el filo de los artrópodos, que incluye insectos como Drosophila, los grupos difieren sustancialmente en la manera en que se forman los segmentos y en los genes que se expresan [5].

No hay duda de que la anulación o mutación genética pueden interferir en la formación de patrones, pero no hay nada en la acción de los genes que genere patrones. Es evidente que los genes están respondiendo a escondidas y que reflejan procesos dinámicos, generadores de patrones [6, 7] (Development and Evolution, ISIS publicaciones científicas), comenzando con la primera ruptura de la simetría que establece el eje principal del cuerpo , por lo que estos procesos merecen una atención tan grande como la que se tiene con los genes. Es hora de acabar con la obsesión servil por los genes como si fueran la respuesta a todo, y verlos como un conjunto de herramientas entre muchas durante el estudio de los organismos vivos. Afortunadamente, algunos científicos han estado haciendo esto precisamente.

Fuerzas físico-químicas y flujos en el crecimiento y la forma

Los patrones son generados en todo el mundo físico en el que no están implicados los genes, y muchos de los patrones se asemejan mucho a los que se encuentran en el mundo vivo. Es la dinámica de las fuerzas físicas y químicas y los flujos que generan los patrones y las formas, como ha mostrado el biólogo y matemático escocés D’Arcy Thompson (1829-1902), tan bellamente argumentado en su libro clásico, El crecimiento y la forma, publicado por primera vez en 1917 [8]. Más cerca de nuestro tiempo, Alan Turing (1912-1954), matemático inglés, lógico, criptógrafo y pionero de la computación, es también conocido por su trabajo en la morfogénesis. El modelo de de Turing de reacción-difusión publicado en 1952 [9] mostró, por primera vez, cómo los patrones pueden surgir de forma espontánea en un dominio de principio homogéneo, precisamente el problema de cómo los patrones pueden formarse en la configuración inicial de un huevo en desarrollo [5, 9-11] .

El modelo de Turing inspiró mucho trabajos centrados en la formación de patrones de los sistemas biológicos antes de que el proyecto del genoma humano se pusiera en marcha, y este se oculta en la espesura de la proliferación de los genes para “controlar la formación de patrones”.

Volver a lo básico con el modelo de Turing

Últimamente, ha habido un resurgimiento de Turing en la biología del desarrollo, como la desesperación de los científicos en tratar de explicar la formación de patrones mediante complejas redes computacionales de genes que dan paso a la “biología de sistemas”. Shigeru Kondo y Takashi Miura de la Universidad de Osaka en Japón son parte de este movimiento de regresar a Turing, utilizando una combinación de experimentos, el modelado y la simulación por ordenador.

En un artículo de revisión, Kondo y Miura indicaban por qué no concentrarse en las redes computacionales de los genes [12], ya que “el comportamiento de tales sistemas a menudo desafía la comprensión inmediata o intuitiva.” Y “, se hace casi imposible hacer una predicción significativa “.

El modelo de Turing por otra parte puede explicar cómo los patrones espaciales pueden surgir de manera “autónoma”, y en una variedad casi ilimitada; (no sólo los ejes principales del cuerpo, los segmentos y otras estructuras repetidas, sino también las intrincadas marcas en las conchas de mar y los patrones de pigmentación de los peces exóticos (ver Figura 1).

Por otra parte también se puede explicar, o sino predecir, por qué las manipulaciones experiemtales resultan en nuevos y específicos patrones regenerados. En la Figura 2, las rayas de pigmento oscuro de peces cebra se excluyen con un láser. En lugar de reemplazar el patrón original, un modelo nuevo e inesperado se regeneró después de 23 días. Esto fue simulado en la computadora de acuerdo al modelo de Turing (parte inferior de la figura. 2) en el que las células de pigmento negro y amarillo se activaron unas a otras de corto alcance, mientras que las células de pigmento amarillo inhibieron las células de pigmento negro de largo alcance.

La activación de alcance corto y la inhibición de largo alcance es una condición necesaria para la formación de patrones en el modelo de reacción de difusión de Turing , un resultado importante derivado de Alfred Gierer y Hans Meinhardt en la década de 1970 [13].

Aunque el modelo original de Turing involucraba reacción y difusión, se ha hecho evidente que el modelo es independiente de los mecanismos. Cualquier mecanismo que produjera la activación de corto alcance y la inhibición de largo alcance lo haría igual de bien [12, 14].

El suceso de la ruptura de simetría

La importancia primordial del modelo de Turing, y de hecho un teorema matemático más general de ruptura de simetría, es que los sistemas, ya sean físicos o biológicos, rompen expontáneamente  o reducen la simetría existente [15]. Por ejemplo, una burbuja de rasgos distintivamente esféricos con un número infinito de ejes de simetría puede ser polarizada a la simetría radial. En caso de que se alargue, pierde la simetría radial para convertirse en una simetría bilateral, y así sucesivamente.

Un sistema simétrico puede perder su simetría, si un estado asimétrico tiene una energía más baja. El estado inicial simétrico puede ser inestable o metaestable. Un disparador externo puede empujar al sistema a partir de su simétrica a su estado asimétrico, pero el ruido simple puede lograr la misma cosa.

La ruptura de la simetría en la biología implica, invariablemente, los procesos dinámicos activos. Turing demostró que los patrones pueden ser generados por reacciones químicas sencillas si los reactantes tienen diferentes tasas de difusión.

Las células pueden polarizarse en respuesta a señales externas, tales como gradientes químicos, contactos célula-célula y campos electromagnéticos. Sin embargo, las células también puede polarizar de forma espontánea, en ausencia de la influencia externa de los procesos  dinámicos internos.

Por ejemplo, la polarización espontánea puede ser impulsada por una inestabilidad mecánica de la corteza actina-miosina (la capa justo debajo de la membrana celular) de las células. La red de actina cortical es una fina capa de filamentos de actina entrecruzados, motores de la miosina y proteínas de unión de la actina de entre 100 nm y 1 mm de espesor, y sirven de apoyo a la membrana plasmática. Los motores miosina generan fuerzas contráctiles resultando en un estrés ténsil de la red de actina. (Estrés es la fuerza por unidad de área, mientras que la tensión es la fuerza por unidad de longitud). La tensión en el cortex es aproximadamente igual al estrés multiplicado por el espesor del cortex. La energía elástica almacenada en el depósito de estrés de actina puede ser liberada por la rotura de la red o por la membrana separanda del cortex, como se ve en los fibroblastos y linfoblastos. La región relajada produce flujos corticales o protuberancias llamadas vesículas de membrana.

Los flujos del cortex actina-miosina tienen lugar en diversas líneas de células al inicio de la división celular, lo que presumiblemente contribuye al surco de división donde las células hijas se separan. En algunas células, la polarización del cortex por relajación puede preceder a la migración celular.

Polarización espontánea de la membrana de la célula huevo

Entre los primeros signos de ruptura de la simetría durante el desarrollo vemos una polarización eléctrica de la membrana de la célula huevo, y un flujo de corrientes iónicas a través de la célula y en el medio circundante. Esto bien puede ser universal a todos los sistemas de desarrollo (ver [6]).

Los huevos no fertilizados de las algas marrones Fucus se liberan en el agua de mar como células esféricas uniformes. El punto de entrada de los espermatozoides rompe potencialmente esta simetría, pero el óvulo fertilizado puede seguir siendo repolarizado espontáneamente bien por estímulos ambientales, como la exposición a la luz en una dirección. La fertilización desencadena eventos que rompen la simetría inicial. En unos pocos minutos, las corrientes iónicas transcelulares pueden ser detectadas, con el Ca2+ entrando en el polo que se convertirá en el rizoide (raíz), que circula alrededor de la célula, dejándolo en el polo opuesto del tallo, cerrando así el ciclo [16]. Asociado con este patrón de corriente iónica está un gradiente de iones de calcio -alto en el polo de la entrada de Ca2 + y bajo en el polo opuesto [17] – y un campo eléctrico, que es despolarizado (menos negativo) en el polo de la entrada de Ca2+. Entonces, ¿cómo surge espontáneamente este patrón?

Fabrice Homble de la Free University of Brussels en Bélgica, y Marc Leonetti de la Universidad de Aix-Marseille en Francia propusieron que el modelo surge de la dinámica de conducción de iones a través de los canales de la membrana – voltajes dependientes de los canales del calcio y la pérdida de potasio – y fuera de la membrana, la difusión relativamente lenta de iones de calcio con respecto al potasio.

La entrada del esperma provoca una rápida despolarización de la membrana y la activación de canales de iones en menos de 0,1 ms. Antes de la fertilización, la diferencia del potencial eléctrico de la membrana es de alrededor de -50 mV. La fertilización por el esperma da lugar instantáneamente a un potencial de fertilización, que consiste en una despolarización rápida de la membrana de -50 mV a -10 mV, seguido por una lenta recuperación que dura varios minutos. La despolarización de la membrana proporciona un veloz bloqueo eléctrico para la polispermia (fertilización por más de un esperma) en ausencia de una pared celular.

La despolarización de membrana activa tanto los canales de calcio como los de potasio y da lugar a un influjo de calcio (corriente negativa) y a una salida de potasio (corriente positiva). Como los huevos fucáceos no fertilizados son excitables, un potencial de acción se activa cuando la membrana plasmática se despolariza por debajo de un umbral (por lo general a 10 mV más positivo que el potencial de reposo). El potencial de acción consiste en una onda transitoria despolarizante que dura ~ 100 ms con un mínimo de -10 mV. La fase despolarizante se debe a la activación de los voltajes dependientes de los canales de Ca2 +, dando lugar a una afluencia del Ca2 + ; la fase de repolarización surge de la activación de los voltajes dependientes de los canales de K +, que dejan al K + hacia fuera. Este potencial de acción se produce en presencia de los voltajes dependientes de los canales iónicos con las características no-lineales de las corriente-voltaje y cuando la red de conductancia del plasma de la membrana vence la entrada de Ca2 + y la salida de K + (Gca + GK) negativa.  Esto no sólo bloquea la polispermia, sino que es una condición esencial para la formación de patrones espaciales estacionarios de las corrientes transcelulares de todo el cigoto. El factor más importante es que la difusión de Ca2 + es significativamente más lenta que la de K +. El proceso se explica en la Figura 3.

A partir de una distribución uniforme de los canales iónicos y de las concentraciones de iones, una despolarización de la membrana local (dV> 0) da lugar a un influjo de Ca2 + y a un flujo de salida de K + (Figura 3a). Una carga neta positiva se establece en el lado citoplásmico y una negativa fuera, dando lugar a un campo lateral eléctrico (E). K+ fluye hacia afuera y Ca2+ hacia dentro, a lo largo de su gradiente de potencial electroquímico (Figura 3b). Debido a que K+ difunde más rápido que el Ca2 +, una separación de carga lateral (d, d +) y una diferencia de potencial eléctrico (difusión DE) es establecida para amplificar y ensanchar la despolarización inicial de la membrana. Este fenómeno se extenderá a lo largo de la membrana conforme los canales son progresivamente activados. Fuera de la región de auto-organización (auto-amplificado), los gradientes iónicos de potencial electroquímico se disiparán a través de la membrana formando bucles de corriente transcelular. La constante de tiempo de este proceso está dada por R2/DCa, donde R es el radio de la célula y DCa es el coeficiente efectivo de difusión de iones de calcio.

Extracto traducido al castellano del artículo Genes Don’t Generate Body Patterns | Mae-Wan Ho | ISIS Report 28/09/11
La imagen se ha tomado de francisthemulenews.wordpress

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